一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰病因审计深入研究所的 van Zeijl 据统计期对癌症的（另行）专用用药同步进行了子系统综述，发表文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人临终时于癌症，其发病仍逐年增长，现有 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年求生存亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年求生存亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，移植手术仍是用药的基石，但无论如何改进术式，实际上采用移植手术都不太似乎必要性提颇高求生存亲率，必须借助专用用药手段。

子系统靶向用药和抗体疗法已被推测有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可手术癌症的就其 II/III 期病因试验，以评量（另行）专用用药对颇高风险癌症的。

专用用药

专用用药的病因试验主要集中所在集中所于支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，一小病因试验针对颇高风险 II 期病人或 IV 期病人。用药方式仅限于所谓疗、抗体用药、干扰素、接种、抑制 CTLA-4 抑制原、抑制 PD-1 抑制原、BRAF 和 MEK 肽（参见布 1）。

布 1 癌症子系统用药的发展

1． 所谓疗

尽管底物亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中所于性癌症的标准用药可行性，中所位求生存为 5.6～11 年底。由于既往深入研究样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性深入研究。

2． 抗体用药

抗体疗法是通过转录病人抗体子系统、增强抗体接收者来对抑制癌症，应用领域充满信心较差。由于癌症是抗体原性超强的癌症之一，据统计数十年该领域深入研究广为， 1995 年干扰素 a（IFNa）被审批用于专用用药，2011 年开始抗体检查点肽慢慢兴起，这些抗体疗法有更颇高的底物亲率、很短的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 用药后半期癌症的效用未有获取推测，FDA 审批 IFNa 用于专用用药是基于 1995 美国南部协作组的一项随机相符合 试验（RCT），该试验表明颇高本品 IFNa 必须顺延无复发求生存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对较少（n = 280）且深入研究表明本品有毒很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能推测 IFNa 能顺延远期无集中所于求生存（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个主因就是其更为严重的有毒起到更为严重降低了病人的求生存精确度。今后深入研究应致力于识别受益于 IFN 用药的亚组人群，以不必要无获益人群接受但会的用药。现有发掘出PEG（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和呼吸道标准型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已完成的颇高风险癌症专用用药的 III 期病因试验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理流血事件2年PEG IFN-a 2b相符合判读性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 有毒完全R完成间隔时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理流血事件

1 年伊匹唑

相符合1年颇高本品重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

C

完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理流血事件

3 年伊匹唑

相符合

CPA

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

F

完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理流血事件

1 年帕母唑

相符合

1 年颇高本品重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

R

完成间隔时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理流血事件

1 年帕母唑

相符合

CPA

终点站

OS, RFS

完全

R

完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理流血事件

1 年伊匹唑和CPA意味着纳武唑

相符合

1 年纳武唑和CPA意味着伊匹唑

终点站

OS, RFS

完全

C

完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理流血事件

1 年威罗菲尼

相符合

CPA

终点站

OS, RFS, QoL, 耐用性

完全

C

完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理流血事件

1 年约纳沙尼或曲美替尼

相符合

CPA

终点站

OS, RFS, 耐用性

完全

C

完成间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-完成，PEG-PEG所谓，IFN-干扰素，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存用药

2) 接种

癌症接种可诱发持续性的抗体底物以阻止集中所于。癌症蛋白表约多种各有不同的就其抑制原，最理想的接种是能还仅限于所有就其抑制原供抑制原递呈蛋白（APC）识别并诱发充分的抗体接收者。以前抑制原异质性和诱发的抗体抑制相对较弱，此时接种似乎更好地把握起到。

为了让骨髓蛋白产生的接种是典标准型的源泉用药，但制备这些接种足足不长，这给同种当是接种的应用领域留下了空间。既往病因试验表明现有的同种当是接种的欠佳，有些甚至似乎毒害，而骨髓接种充满信心较差，2014 年 Wilgenhof 等为了让骨髓树突状蛋白（DC）用药 III/IV 期术后病人，6.4 年中所位随访期之后有 1/3 病人无病求生存且超过 50% 的病人存活。

3) 抑制 CTLA-4 抑制原

蛋白有毒 T 蛋白就其抑制原 4（CTLA-4）是抗体检查点复合物肽，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 蛋白功能，进而削弱病人自身的抗体底物。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 起到，作出贡献 T 蛋白活所谓和凋亡。病因医师需警惕伊匹唑的副起到，最常见的不顺底物仅限于腹泻、胃炎、内分泌子系统副底物（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆表明伊匹唑显著提颇高 III-IV 期病人中所位 OS，28.5% 的病人营养不顺获取了支配。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹唑用于 III 和 IV 期不可手术癌症病人的用药。现有有数项病因试验仍在同步进行，以深入研究各有不同本品伊匹唑针对各有不同依此病人的。

4) 抑制 PD-1 抑制原

简而言之临终时亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白表面的 T 蛋白共抑制复合物。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必须抑制过度的抗体接收者，维持抗体耐受。癌症蛋白表约 PD-L1 必须抑制 T 蛋白活所谓和凋亡，抑制 PD-1 抑制原必须阻断这一起到。

相比伊匹唑，抑制 PD-1 抑制原的副起到较少引发但有毒颇为，主要的副起到仅限于腹泻、胃炎、肝病甚至肝衰竭、内分泌营养不顺、膀胱炎、心肌减退以及皮疹、瘙痒症等皮揣有毒底物。

2015 年 EMA 审批抑制 PD-1 抑制原纳武唑和帕母唑用于用药不可手术的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 审批牵头应用领域纳武唑和伊匹唑用药后半期癌症。深入研究推测纳武唑显著提颇高 BRAF 野生标准型病人的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项就其病因试验比较抑制 PD-1 抑制原与抑制 CTLA-4 抑制原或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制原用于可手术后半期癌症病人的，现有试验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的癌症病人存在 BRAF 特异性，特异性与日照有关。转录的赖氨酸转移酶 BRAF 通过转录丝裂原活所谓蛋白转移酶（MAPK）通路在蛋白凋亡中所把握重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路中下游的丝氨酸转移酶。

深入研究表明 BRAF 肽威罗菲尼和约纳沙尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 特异性的病人产生强烈的接收者，但 6～8 年底后病人会出现耐药和营养不顺进展，这种耐药一小是由于 BRAF 再转录或 MEK 特异性（参见布 2）。

牵头应用领域 BRAF 肽和 MEK 肽必须顺延 PFS 和 OS，增加底物亲率。常见的本品副底物仅限于关节痛、疲倦、脱发、恶心和腹泻，BRAF 肽还能诱发揣受到影响，如皮疹、光敏、过度角所谓，甚至皮揣。

布 2 BRAF 肽引发耐药的原理

另行专用用药

另行专用用药不仅能改善实体的心肌，还能提颇高移植手术手术亲率和局部支配亲率，其必须通过监控底物和术后病因同步进行评量，对另行专用用药不接收者的病人可以替换成更合适的处理流血事件。颇高风险癌症的另行专用用药还处在以前阶段，以抗体用药为主，仅限于干扰素、抑制 CTLA-4 抑制原、抑制 PD-1 抑制原、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，就其病因试验仍在同步进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批用于用药后半期癌症。T-VEC 必须在蛋白中所复制并刺激这些蛋白产生粒蛋白-巨噬蛋白集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白甲醇时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（另行）专用用药在后半期癌症的较差引起了广为的瞩目，大家都在翘首期待 III 期病因试验的验证结果，鉴于初期试验判读到的不顺流血事件更为严重影响病人与世隔绝精确度，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存精确度的评量。

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编辑： 汪宇慧