一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗程

挪威诊疗审计研究者室的 van Zeijl 下一代会对皮肤上癌的（最初）常规疗程进行了系统设计系统设计持续性，文章发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有多人至死于皮肤上癌，其发染病多人仍急遽增长，现有 IIa-c 期和 III 期症螺旋状的 5 年生存环境多人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症螺旋状的 1 年生存环境多人为 35～62%。对于 I-IIIb 期症螺旋状，手术仍是疗程的根基，但显然优化术式，仅仅改用手术都很难大幅提高生存环境多人，才会借助常规疗程手段。

系统设计靶向疗程和免疫疗法已被断定有效性，实证检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除皮肤上癌的方面 II/III 期的测试中都，以风险评估（最初）常规疗程对经常持续性皮肤上癌的。

常规疗程

常规疗程的的测试中都主要集中都于在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境多人 ≤ 50% 的 III 期术后的症螺旋状，部分的测试中都针对经常持续性 II 期症螺旋状或 IV 期症螺旋状。疗程方式也包含低剂量、免疫疗程、特异持续性、促生素、促 CTLA-4 免疫、促 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 胺（详见上图 1）。

上图 1 皮肤上癌系统设计疗程的发展

1． 低剂量

尽管反不宜多人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出持续性皮肤上癌的标准疗程方案，中都位生存环境为 5.6～11 年初。由于既往研究者样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步研究者。

2． 免疫疗程

免疫疗法是通过应答症螺旋状免疫系统设计、弱化免疫转发来对促帕金森氏症，不宜用前景较差。由于皮肤上癌是免疫原持续性最强的帕金森氏症之一，左右数十年该行业研究者广为， 1995 年特异持续性 a（IFNa）被批准后使用常规疗程，2011 年开始免疫检查点胺慢慢地兴起，这些免疫疗法有较高的反不宜多人、较长的无染病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 特异持续性

IFNa 疗程中都叶皮肤上癌的效果未能赢取断定，FDA 批准后 IFNa 使用常规疗程是基于 1995 英国东部协作组的一项随机印证 试验中都（RCT），该试验中都标示出高副关键作用 IFNa 并能延长无复遭遇存环境（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对来说很小（n = 280）且研究者标示出药品致癌过强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能断定 IFNa 能延长远期无移出生存环境（DMFS）和 OS。

该药品存在争议的另一个情况就是其严重的致癌关键作用严重提高了症螺旋状的生存环境密度。下一代研究者不宜致力识别受益于 IFN 疗程的亚组人群，以防止无讨价还价人群不能接受不必要的疗程。现有发现染剂（IFN-a-2b）或许能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型症螺旋状的 RFS 和 DMFS。

注记 1 正要进行或已收尾的经常持续性皮肤上癌常规疗程的 III 期的测试中都

1NCT01502696再行行T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b印证观察持续性研究者起始站OS, RFS, QoL, 致癌长小时R收尾小时20202NCT01274338再行行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹他汀

印证1年高副关键作用重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

长小时

C

收尾小时

2018

3

NCT00636168

再行行

III

样本量

951

管控

3 年伊匹他汀

印证

阿司匹林

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

长小时

F

收尾小时

2015

4

NCT02506153

再行行

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母他汀

印证

1 年高副关键作用重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

长小时

R

收尾小时

2020

5NCT02362594再行行

III

样本量

900

管控

1 年帕母他汀

印证

阿司匹林

起始站

OS, RFS

长小时

R

收尾小时

2023

6

NCT02388906

再行行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹他汀和阿司匹林比如说纳武他汀

印证

1 年纳武他汀和阿司匹林比如说伊匹他汀

起始站

OS, RFS

长小时

C

收尾小时

2019

7

NCT01667419

再行行

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

印证

阿司匹林

起始站

OS, RFS, QoL, 安全持续性

长小时

C

收尾小时

2020

8

NCT01682083

再行行

III

样本量

852

管控

1 年约迪罗尼或曲美替尼

印证

阿司匹林

起始站

OS, RFS, 安全持续性

长小时

C

收尾小时

2018

注记

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-染剂化，IFN-特异持续性，

OS-总生存环境，RFS-无复遭遇存环境，QoL-生存环境疗程

2) 促生素

皮肤上癌促生素可可借持续持续性的免疫反不宜以阻止移出。皮肤上癌细胞核注记约多种并不相同的方面复合物，最全然的促生素是能包含所有方面复合物可让复合物递呈细胞核（APC）识别并可借充分的免疫转发。格外早复合物异质持续性和可借的免疫抑制相对来说较弱，此时促生素可能会格外快地发挥关键作用。

并用免疫细胞核造成的促生素是典型的个体低剂量程，但制备这些促生素耗时很长，这给同种异体促生素的不宜用留下了空间。既往的测试中都标示出现有的同种异体促生素的欠佳，有些甚至可能会有害，而免疫促生素前景较差，2014 年 Wilgenhof 等并用免疫树突螺旋状细胞核（DC）疗程 III/IV 期术后症螺旋状，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 症螺旋状无染病生存环境且超过 50% 的症螺旋状只剩。

3) 促 CTLA-4 免疫

细胞核致癌 T 细胞核方面复合物 4（CTLA-4）是免疫检查点激素胺，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 细胞核功能，进而削弱症螺旋状自身的免疫反不宜。伊匹他汀可以阻断 CTLA-4 关键作用，加强 T 细胞核转化和抑制。诊疗医师需轻视伊匹他汀的阿司匹林，最常见的不良反不宜包含染病症、胆管癌、激素系统设计副反不宜（如轴突机能消退、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度失眠。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 均标示出伊匹他汀显着提高 III-IV 期症螺旋状中都位 OS，28.5% 的症螺旋状结核染病赢取了控制。因此北美药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹他汀使用 III 和 IV 期不能不切除皮肤上癌症螺旋状的疗程。现有有数项的测试中都仍在进行，以研究者并不相同副关键作用伊匹他汀针对并不相同再行行症螺旋状的。

4) 促 PD-1 免疫

举例来说至死亡复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 完全相同，也是细胞核注记面的 T 细胞核共抑制激素。长时间组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后并能抑制不必要的免疫转发，维持免疫耐受。皮肤上癌细胞核注记约 PD-L1 并能抑制 T 细胞核转化和抑制，促 PD-1 免疫并能阻断这一关键作用。

相较伊匹他汀，促 PD-1 免疫的阿司匹林较极少遭遇但致癌相当，主要的阿司匹林包含染病症、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、激素结核染病、肾炎、肾功能消退以及过敏反应、瘙痒症等皮肤上致癌反不宜。

2015 年 EMA 批准后促 PD-1 免疫纳武他汀和帕母他汀使用疗程不能不切除的 IIIc 和 IV 期皮肤上癌，年初底 FDA 批准后联合行动不宜用纳武他汀和伊匹他汀疗程中都叶皮肤上癌。研究者断定纳武他汀显着提高 BRAF 野生型症螺旋状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面的测试中都比较促 PD-1 免疫与促 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及促 PD-1 免疫使用可切除中都叶皮肤上癌症螺旋状的，现有试验中都仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的皮肤上癌症螺旋状存在 BRAF 基因，基因与夏季时有关。应答的苏氨酸激酶 BRAF 通过应答丝裂原转化腺苷（MAPK）通路在细胞核抑制中都发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路中都下游的酪氨酸激酶。

研究者标示出 BRAF 胺威罗菲尼和约迪罗尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 基因的症螺旋状造成浓烈的转发，但 6～8 年初后症螺旋状会出现染病致癌和结核染病进展，这种染病致癌部分是由于 BRAF 再行应答或 MEK 基因（详见上图 2）。

联合行动不宜用 BRAF 胺和 MEK 胺并能延长 PFS 和 OS，提高反不宜多人。常见的药品副反不宜包含结核、失眠、脱发、恶心和染病症，BRAF 胺还能诱发肤损伤，如过敏反应、远红外线、不必要对角，甚至皮肤上。

上图 2 BRAF 胺遭遇染病致癌的法则

最初常规疗程

最初常规疗程不仅能提高对等的临床表现，还能提高手术切除多人和局部控制多人，其并能通过天气预报反不宜和术后染病理进行风险评估，对最初常规疗程不转发的症螺旋状可以改用格外适宜的管控。经常持续性皮肤上癌的最初常规疗程还处在格外早阶段，以免疫疗程为主，包含特异持续性、促 CTLA-4 免疫、促 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，方面的测试中都仍在进行中都。

（T-VEC 是一种溶瘤染病毒感染，2016 年被批准后使用疗程中都叶皮肤上癌。T-VEC 并能在细胞核中都应答并刺激这些细胞核造成炎症核-巨噬细胞核平野刺激因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（最初）常规疗程在中都叶皮肤上癌的较差引发了广为的高度十分重视，大家都在翘首欣慰 III 期的测试中都的验证结果，鉴于始自试验中都观察到的不良暴力事件受阻症螺旋状社会生活密度，在高度十分重视 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视生存环境密度的风险评估。

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编辑： 汪宇慧