一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰流行病学审计数据分析所的 van Zeijl 将近期对肺癌的（上新）基本功能病人透过了种系统综述，社论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有余人死于肺癌，其发病叛将仍急剧增长速度，以外 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年成功叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年成功叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，手术仍是病人的坚实，但毕竟革上新术式，仅仅采用手术都难以大幅提高成功叛将，必须来使基本功能病人手段。

种系统靶向病人和病原体疗法已被猜测必需，数据分析者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可摘除肺癌的无关 II/III 期抗击大肠杆菌，以分析报告（上新）基本功能病人对自愿特质肺癌的。

基本功能病人

基本功能病人的抗击大肠杆菌主要集之中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年成功叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，部分抗击大肠杆菌针对自愿特质 II 期病症或 IV 期病症。病人作法之外治疗、病原体病人、抗击大肠杆菌、疫苗接种、抗击 CTLA-4 突变、抗击 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 依赖特质剂（详见布 1）。

布 1 肺癌种系统病人的发展

1． 治疗

尽管反应叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移特质肺癌的新标准病人提案，之中位肉食动物为 5.6～11 月。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面特质数据分析。

2． 病原体病人

病原体疗法是通过转录病症病原体种系统、大幅提高病原体需要的话来反抗击乳癌，技术的发展充满信心良好。由于肺癌是病原体原特质旗鼓相当的乳癌之一，将近数十年该领域数据分析国际上， 1995 年抗击大肠杆菌 a（IFNa）被批准后可用基本功能病人，2011 年开始病原体缓冲区依赖特质剂逐渐兴起，这些病原体疗法有很高的反应叛将、变长的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 抗击大肠杆菌

IFNa 病人之中晚期肺癌的效果并未想得到猜测，FDA 批准后 IFNa 可用基本功能病人是基于 1995 美国政府之中南部协作组的一项随机相异 试制（RCT），该试制说明了高mg IFNa 难以顺延无住院肉食动物（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对较小（n = 280）且数据分析说明了制剂致癌极佳。不久的 RCTs 和其他数据分析都未能猜测 IFNa 能顺延远期无转移肉食动物（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个原因就是其更为严重的致癌依赖性更为严重提高了病症的肉食动物密度。未来数据分析应己任辨识充分利用于 IFN 病人的亚组青年人，以避免无获益青年人接受避免的病人。以外断定聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和发炎革上新型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已顺利完成的自愿特质肺癌基本功能病人的 III 期抗击大肠杆菌

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理作法2年PEG IFN-a 2b相异观察特质数据分析西端OS, RFS, QoL, 致癌平衡状态R顺利完成星期20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理作法

1 年伊匹他汀

相异1年高mg分拆IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

C

顺利完成星期

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处理作法

3 年伊匹他汀

相异

抗抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

F

顺利完成星期

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处理作法

1 年帕母他汀

相异

1 年高mg分拆 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

R

顺利完成星期

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处理作法

1 年帕母他汀

相异

抗抑郁药

西端

OS, RFS

平衡状态

R

顺利完成星期

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理作法

1 年伊匹他汀和抗抑郁药比如说纳武他汀

相异

1 年纳武他汀和抗抑郁药比如说伊匹他汀

西端

OS, RFS

平衡状态

C

顺利完成星期

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处理作法

1 年威罗菲尼

相异

抗抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 可用特质

平衡状态

C

顺利完成星期

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处理作法

1 年达迪罗尼或曲美替尼

相异

抗抑郁药

西端

OS, RFS, 可用特质

平衡状态

C

顺利完成星期

2018

备注

R-招募，C-停用，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-抗击大肠杆菌，

OS-总肉食动物，RFS-无住院肉食动物，QoL-肉食动物病人

2) 疫苗接种

肺癌疫苗接种可诱导持续特质的病原体反应以阻止转移。肺癌肝细胞表达多种相同的无关抗击原，最理想的疫苗接种是能包含所有无关抗击原外抗击原递呈肝细胞（APC）辨识并诱导充分的病原体需要的话。早期抗击原异质特质和诱导的病原体依赖特质相对过强，此时疫苗接种或许更好地发挥依赖性。

利用自体肝细胞产生的疫苗接种是典革上新型的个体化病人，但制备这些疫苗接种耗时很长，这给同种异体疫苗接种的技术的发展留有了空间。既往抗击大肠杆菌说明了以外的同种异体疫苗接种的欠佳，有些甚至或许有益，而自体疫苗接种充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状肝细胞（DC）病人 III/IV 期术后病症，6.4 年之中位随访期天内有 1/3 病症无病肉食动物且超过 50% 的病症存活。

3) 抗击 CTLA-4 突变

肝细胞致癌 T 肝细胞无关抗击原 4（CTLA-4）是病原体缓冲区受体依赖特质剂，CTLA-4 结合 APC 能依赖特质 T 肝细胞功能，进而动摇病症自身的病原体反应。伊匹他汀可以堵塞 CTLA-4 依赖性，促进 T 肝细胞转化和转化。流行病学医师能够警惕伊匹他汀的病症，最相似的征状之外过敏、结肠炎、新陈代谢种系统格氏试剂（如垂体机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项实证 III 期 RCTs 之外说明了伊匹他汀明显提高 III-IV 期病症之中位 OS，28.5% 的病症疾病想得到了压制。因此欧洲各国药品该委员会（EMA）于 2011 年批准后伊匹他汀可用 III 和 IV 期必定摘除肺癌病症的病人。以外有数项抗击大肠杆菌仍在透过，以数据分析相同mg伊匹他汀针对相同应于病症的。

4) 抗击 PD-1 突变

一般而言死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是肝细胞凹凸不平的 T 肝细胞共依赖特质受体。正常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后难以依赖特质过度的病原体需要的话，可维持病原体耐受。肺癌肝细胞表达 PD-L1 难以依赖特质 T 肝细胞转化和转化，抗击 PD-1 突变难以堵塞这一依赖性。

相对来说伊匹他汀，抗击 PD-1 突变的病症较少发生但致癌相当，主要的病症之外过敏、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、新陈代谢疾病、病症、肾脏有增无减以及皮疹、瘙痒症等皮明目致癌反应。

2015 年 EMA 批准后抗击 PD-1 突变纳武他汀和帕母他汀可用病人必定摘除的 IIIc 和 IV 期肺癌，同年 FDA 批准后联合技术的发展纳武他汀和伊匹他汀病人之中晚期肺癌。数据分析猜测纳武他汀明显提高 BRAF 野生革上新型病症的 OS 和 PFS，随后该中心积极参与了数项无关抗击大肠杆菌比较抗击 PD-1 突变与抗击 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 突变可用可摘除之中晚期肺癌病症的，以外试制仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 依赖特质剂

约 50% 的肺癌病症存在 BRAF 突变，突变与日照时间有关。转录的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过转录丝裂原转化蛋白丝氨酸（MAPK）通路在肝细胞转化之中发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸丝氨酸。

数据分析说明了 BRAF 依赖特质剂威罗菲尼和达迪罗尼难以持续性 III-IV 期 BRAF 突变的病症产生强烈的需要的话，但 6～8 月后病症会出现细菌性和疾病进展，这种细菌性部分是由于 BRAF 便转录或 MEK 突变（详见布 2）。

联合技术的发展 BRAF 依赖特质剂和 MEK 依赖特质剂难以顺延 PFS 和 OS，增加反应叛将。相似的制剂格氏试剂之外关节痛、疲劳、脱发、舒服和过敏，BRAF 依赖特质剂还能持续性明目损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至皮明目。

布 2 BRAF 依赖特质剂发生细菌性的数学模型

上新基本功能病人

上新基本功能病人不仅能有所改善实体的病状，还能提高手术摘除叛将和渐进压制叛将，其难以通过监测反应和术后病理透过分析报告，对上新基本功能病人不需要的话的病症可以改用更合理的处理作法。自愿特质肺癌的上新基本功能病人还处在早期阶段，以病原体病人有别于，之外抗击大肠杆菌、抗击 CTLA-4 突变、抗击 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 依赖特质剂、T-VEC，无关抗击大肠杆菌仍在透过之中。

（T-VEC 是一种溶瘤大肠杆菌，2016 年被批准后可用病人之中晚期肺癌。T-VEC 难以在肝细胞之中复制并抑制这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞集落抑制因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）基本功能病人在之中晚期肺癌的良好招致了国际上的关注，大家都在翘首期待 III 期抗击大肠杆菌的验证结果，鉴于前期试制观察到的不良事件更为受到影响病症生活密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物密度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧